日军夺得江南华容、石首地区后，于是年5月上旬至6月中旬，向鄂西发动更大规模的进攻。
5月5日，日军由藕池口、华容、白螺矶向洞庭湖北岸进攻。安乡、南县之守军汪之斌军、高卓东军逐次抵抗。日军7日晚逼近安乡、南县附近，守军与日军血战两昼夜，伤亡过重（韩浚师伤亡过半，梁祗六师死伤达3/4），防守困难，被迫后退。8日、9日，安乡、南县相继失陷。
5月12日，日军一部向津（市）、澧（县）作佯攻，主力由弥陀寺向西进攻。次日，公安弃守。13日，江北日军万余从枝江（今枝城）、洋溪（松滋西）间渡过长江，当日攻陷枝江。14日至15日，中日两军在枝江、茶园寺、刘家场、暖水街、大堰西侧（宜都至石门一线）激战。王敬久集团军败退。18日，日军占领松滋。19日，日军西进渔洋河一线，猛攻渔洋关、聂家河等据点。
因鄂西会战紧张，第六战区司令长官陈诚于5月19日回到恩施战区司令长官部指挥作战。陈诚决心为屏障陪都重庆的安全、确保以石牌要塞为重点的防线，指挥江防部队坚韧抵抗。
21日夜，宜昌以东日军由宜都渡江至江南，与向渔洋河西进的日军夹击中国守军。23日，日军攻占渔洋关后向清江攻击。由聂家河北进之日军，与从宜都西北渡江而来的日军夹击江防守军，江防守军被迫转移至长阳附近。24日，日军猛攻长阳，强渡清江。